Una nuova conferma del ruolo di Torino nella ricerca genetica arriva da uno studio che potrebbe cambiare l’approccio diagnostico ai disturbi del neurosviluppo, come autismo, disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo. Dopo dieci anni di lavoro e l’analisi di centinaia di famiglie italiane, un gruppo di ricercatori dell’Università di Torino, della Città della Salute e della Scienza e dell’Azienda ospedaliero-universitaria San Luigi Gonzaga di Orbassano ha dimostrato che il sequenziamento del Dna rappresenta uno strumento fondamentale, ma non è sufficiente da solo per arrivare a una diagnosi certa. Il risultato emerge dal progetto NeuroWes, pubblicato sulla rivista internazionale Human Genetics, e conferma come l’integrazione tra genetica molecolare, osservazione clinica e competenze multidisciplinari consenta di aumentare sensibilmente l’accuratezza diagnostica. 

I disturbi del neurosviluppo rappresentano un insieme di patologie che comprendono condizioni molto diverse tra loro, accomunate dall’alterazione dello sviluppo del sistema nervoso. Si manifestano generalmente nei primi anni di vita e possono influenzare linguaggio, apprendimento, capacità cognitive, comportamento e relazioni sociali. Secondo gli specialisti interessano oltre il 3% della popolazione pediatrica e, in molti casi, hanno una base genetica complessa. Individuare l’origine della malattia, però, rimane ancora oggi una delle sfide più difficili della medicina moderna. 

Lo studio torinese ha coinvolto 419 famiglie italiane seguite nell’arco di un decennio. I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’esoma, cioè la parte del patrimonio genetico che contiene le istruzioni necessarie alla produzione delle proteine, responsabile della maggior parte delle malattie genetiche conosciute. L’analisi ha permesso di individuare una causa genetica nel 36,5% dei pazienti. La percentuale è salita al 53,8% nei casi sindromici, caratterizzati dalla presenza di malformazioni o del coinvolgimento di altri organi, mentre si è fermata all’8,1% nei casi di autismo non associato ad altre manifestazioni cliniche. Dati che confermano l’efficacia del sequenziamento dell’esoma, ma evidenziano anche come la maggioranza delle cause genetiche rimanga ancora sconosciuta. 

L’aspetto più innovativo del progetto riguarda però ciò che avviene dopo la lettura del Dna. Individuare una variante genetica, infatti, non significa automaticamente dimostrare che sia responsabile della malattia. Molte alterazioni vengono inizialmente classificate come 'varianti di significato incerto' e richiedono approfondimenti biologici e clinici prima di poter essere considerate realmente patogenetiche.

Attraverso sofisticate analisi funzionali di laboratorio, il gruppo di ricerca è riuscito a dimostrare che alcune varianti, inizialmente ritenute semplici modificazioni della sequenza proteica, alteravano in realtà il processo di splicing, il delicato meccanismo con cui le cellule elaborano le informazioni contenute nei geni prima della sintesi delle proteine. Una scoperta che ha consentito di riclassificare tali alterazioni come effettive cause della malattia, aumentando il numero delle diagnosi corrette e migliorando la comprensione dei meccanismi molecolari alla base dei disturbi del neurosviluppo. 

La ricerca ha inoltre chiarito un apparente paradosso riguardante il gene PPM1D. Alcune varianti considerate patogenetiche risultavano infatti presenti anche nei principali database genetici internazionali della popolazione generale, facendo ipotizzare che potessero essere innocue. Gli studiosi hanno invece dimostrato che si tratta di casi di mosaicismo somatico, cioè alterazioni presenti soltanto in una parte delle cellule dell’organismo e non trasmissibili ai figli. Il risultato consentirà di interpretare con maggiore affidabilità i grandi archivi genetici utilizzati nei laboratori di tutto il mondo per attribuire il significato clinico delle varianti. 

Il progetto NeuroWes ha inoltre contribuito all’identificazione di tredici geni che, al momento delle analisi, non erano ancora stati collegati ai disturbi del neurosviluppo. Parallelamente è stato ridefinito il ruolo di altri geni già conosciuti, ampliando il quadro clinico di diverse malattie rare e correggendo precedenti interpretazioni scientifiche. Un risultato che conferma il valore della collaborazione tra genetisti, neurologi, pediatri, bioinformatici e ricercatori di laboratorio.

«I disturbi del neurosviluppo interessano oltre il 3% dei bambini e hanno spesso un’origine genetica, ma individuarla è tutt’altro che semplice», spiegano Alfredo Brusco, professore ordinario del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino e biologo della Struttura complessa di Genetica Medica della Città della Salute, e Giovanni Battista Ferrero, professore ordinario del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino e responsabile della Struttura semplice dipartimentale Microcitemie e Malattie Rare Ematologiche dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano. «Il nostro lavoro mostra che la tecnologia, per quanto fondamentale, non sostituisce l’interpretazione clinica: è dall’integrazione tra competenze diverse che nasce la possibilità di arrivare a diagnosi più accurate e di fare avanzare la conoscenza scientifica». 

Le ricadute dello studio sono concrete anche per le famiglie. Ottenere una diagnosi genetica permette infatti di comprendere l’origine della patologia, conoscere il rischio di ricorrenza nelle future gravidanze e, quando disponibili, accedere a programmi di sorveglianza clinica o a terapie mirate. Per i pazienti che ancora oggi non hanno un nome per la propria malattia, i ricercatori sottolineano infine l’importanza di rivalutare periodicamente i dati genetici: l’evoluzione delle conoscenze scientifiche e la scoperta di nuovi geni potrebbero infatti consentire, anche a distanza di anni, di trasformare una variante oggi ancora incerta nella chiave per una diagnosi definitiva.